Články

12.1: Prehľad modelu bodiek a škatulí - matematika


Začnime rýchlou kontrolou hodnoty miesta, rôznych základov a nášho modelu „Dots & Boxes“ na premýšľanie o týchto nápadoch.

Pravidlo 1 ← 2

Kedykoľvek sú v jednom políčku dve bodky, „explodujú“, zmiznú a stanú sa jednou bodkou v políčku naľavo.

Príklad: Deväť bodiek 1 ← 2 v systéme

Začneme umiestnením deviatich bodiek do poľa úplne vpravo.

Dve bodky v tomto poli explodujú a stanú sa jedným bodom v poli naľavo.

Opäť dve bodky v tomto poli explodujú a stanú sa jednou bodkou v poli naľavo.

Robíme to znova!

Hej, teraz máme v druhom poli viac ako dve bodky, takže tie môžu explodovať a pohybovať sa!

A políčko úplne vpravo má stále viac ako dve bodky.

Pokračujte, až kým žiadne políčko nebude obsahovať dve bodky.

Po tom všetkom nám pri čítaní zľava doprava zostáva jedna bodka, za ktorou nasledujú nulové bodky, nulové bodky a jedna konečná bodka.

Odpoveď

Kód 2 ← 1 pre deväť bodiek je: 1001.

Pravidlo 1 ← 3

Kedykoľvek sú v jednom políčku tri bodky, „explodujú“, zmiznú a stanú sa jednou bodkou v políčku naľavo.

Príklad: Pätnásť bodiek v systéme 1 ← 3

S pätnástimi bodkami sa stane toto:

Odpoveď

Kód 1 ← 3 pre pätnásť bodiek je: 120.

Definícia

Pripomeňme, že sa volajú čísla napísané v systéme 1 ← 2 binárne alebo základ dva čísla.

Budú sa volať čísla napísané v systéme 1 ← 3 základ tri čísla.

Budú sa volať čísla napísané v systéme 1 ← 4 základ štyri čísla.

Budú sa volať čísla napísané v systéme 1 ← 10 základ desať čísla.

Všeobecne platí, že čísla napísané na 1 ←b systém sa volajú základňa b čísla.

V základe b číselný systém, každé miesto predstavuje mocninu b, čo znamená (b ^ {n} ) pre celé číslo n. Pamätajte, že to znamená b znásobený sám n časy:

  • Úplne vpravo sú jednotky alebo jednotky. (Prečo je to sila b?)
  • Druhým miestom je „b“Miesto. (V base desať je to miesto desiatok.)
  • Tretie miesto je miesto „ (b ^ {2} )“. (V základnej desatine sú to stovky. Všimnite si, že (10 ​​^ {2} = 100 ).)
  • Štvrté miesto je miesto „ (b ^ {3} )“. (V základnej desatine sú to tisíce miest, pretože (10 ​​^ {3} = 1 000 ).)
  • A tak ďalej.

notácia

Kedykoľvek máme do činenia s číslami napísanými v rôznych bázach, pomocou dolného indexu označíme bázu, aby nedošlo k zámene. Takže:

  • (102_ {three} ) je číslo základnej tri (čítajte ho ako „jedna-nula-dve základné tri“). Toto je kód základnej trojky pre číslo jedenásť.
  • (222_ {four} ) je číslo základnej štyri (čítajte ho ako „dve-dve-dve základné štyri“). Toto je kód základnej štvorky pre číslo štyridsaťdva.
  • (54321_ {ten} ) je číslo základnej desiatky. (Je v poriadku povedať „päťdesiatštyri tisíc tristo dvadsaťjeden.“ Prečo?)

Ak základňa nie je napísaná, predpokladáme, že je základňa desať.

Pamätajte: keď vidíte dolný index, vidíte aj kód pre nejaký počet bodov.

Mysli / spáruj / zdieľaj

Pozorne si prečítajte dva vyššie uvedené príklady, aby ste si boli istí, že si pamätáte a rozumiete tomu, ako funguje model „Dots & Boxes“. Potom odpovedzte na tieto otázky:

  • Keď píšeme 9 v základe 2, prečo napíšeme (1001_ {two} ) namiesto iba (11_ {two} )?
  • Keď píšeme 15 v základe 3, prečo píšeme (120_ {tri} ) namiesto iba (12_ {tri} )?
  • Koľko rôznych číslic potrebujete v systéme základnej 7? V systéme základnej 12? V základe b systém? Ako vieš?

Na vlastnú päsť

Na nasledujúcich cvičeniach pracujte samostatne alebo s partnerom.

  1. V základe 4 majú štyri bodky v jednom poli hodnotu jednej bodky v poli na jednom mieste vľavo.
    1. Aká je hodnota jednotlivých políčok?
    2. Ako píšeš (29_ {ten} ) v základe 4?
    3. Ako píšeš (132_ {four} ) v základe 10?
  2. V našom známom základnom systéme desiatich má desať bodov v jednom poli hodnotu jednej bodky v poli o jedno miesto vľavo.
    1. Aká je hodnota jednotlivých políčok?
    2. Keď napíšeme základné desať číslo 7842:
      • Aké množstvo predstavuje „7“?
      • „4“ sú štyri skupiny, akej hodnoty?
      • „8“ je osem skupín, akej hodnoty?
      • „2“ sú dve skupiny, akej hodnoty?
  3. Nasledujúci počet bodiek napíšte na základňu dva, základňu tri, základňu päť a základňu osem. Ak vám pomôže zapamätať si, ako to urobiť, nakreslite model „Dots & Boxes“! (Poznámka: všetky tieto čísla sú napísané v základnej desatine. Ak nehovoríme inak, mali by ste predpokladať základnú desiatu.) $$ (a) ; 2 qquad (b) ; 17 qquad (c) ; 27 qquad (d) ; 63 ldotp $$
  4. Konvertujte tieto čísla na náš známejší základný systém desať. Nakreslite bodky a polia a bodky „nevybuchnite“, ak si to pamätáte. $$ (a) ; 1101_ {two} qquad (b) ; 102_ {tri} qquad (c) ; 24_ {päť} qquad (d) ; 24_ {deväť} ldotp $$

Mysli / spáruj / zdieľaj

Rýchlo vypočítajte každú z nasledujúcich možností. Odpoveď napíšte do rovnakého základu ako problém.

  • (131_ {ten} ) krát desať.
  • (263207_ {eight} ) krát osem.
  • (563872_ {deväť} ) krát deväť.
  • Použite systém 1 ← 10 na vysvetlenie, prečo vynásobenie celého čísla v základnej desiatke desiatimi vedie k jednoduchému pripojeniu nuly k pravému koncu čísla.
  • Predpokladajme, že máte celé číslo napísané v základni b. Aký je účinok vynásobenia tohto čísla číslom b? Zdôvodnite to, čo hovoríte.

Dôležitosť číslovania pre matematické výsledky v prvom a treťom ročníku ☆

Zmysel symbolického čísla pre deti bol skúmaný na začiatku prvého ročníka s krátkou obrazovkou kompetencií týkajúcich sa počítania, číselných znalostí a aritmetických operácií. Výsledky konvenčnej matematiky sa potom hodnotili na konci prvého aj tretieho ročníka. Kontrola veku a kognitívnych schopností (t. J. Jazykových, priestorových a pamäťových) zmysel pre čísla jedinečným a zmysluplným spôsobom prispievala k odchýlkam v dosiahnutí matematiky v prvom aj treťom ročníku. Okrem toho sila predpovedí časom neklesla. Číselný zmysel najsilnejšie súvisel so schopnosťou riešiť úlohy z aplikovanej matematiky prezentované v rôznych kontextoch. Obrazovka snímania čísla využíva dôležité stredné zručnosti, ktoré by sa mali brať do úvahy pri vývoji raných matematických hodnotení a intervencií.


Zhrnutie obyčajného jazyka

Dominantné režimy (t. J. Koherentné časopriestorové vzorce variability) klimatického systému, ako napríklad Madden-Julianova oscilácia (MJO), ovplyvňujú širokú škálu poveternostných a klimatických javov na celom svete. Schopnosť najmodernejších klimatických modelov presne simulovať tieto režimy je rozhodujúca pre pokrok v našom chápaní klimatického systému a spoľahlivé predpovedanie jeho budúcich trendov. Fáza 6 prepojeného modelu vzájomného porovnávania (CMIP6) bude základom pre nadchádzajúcu šiestu hodnotiacu správu (AR6) Medzivládneho panelu pre zmenu podnebia (IPCC). Tu používame spektrálnu analýzu základných komponentov založenú na vlnekoch (wsPCA) na kvantitatívne vyhodnotenie toho, ako dobre historické simulácie z 20 modelov CMIP6 zachytávajú MJO v porovnaní s pozorovaniami. Najprv ukážeme, že veľkosť MJO sa vo väčšine modelov CMIP6 nereprodukuje dobre. Potom odhalíme, že variabilita zrážok súvisiacich s MJO v Amazónii, juhozápadnej Afrike a na námornom kontinente je v mnohých modeloch CMIP6 výrazne podhodnotená. Naše výsledky zdôrazňujú potrebu lepšie simulovať kombinovanú dynamiku oceán-atmosféra s cieľom zlepšiť zastúpenie MJO v klimatických modeloch a zvýšiť dôveru v projektované štáty MJO na hodnotenie budúcich tropických a extratropických vplyvov.


Kvantové jamky, drôty a bodky: Teoretická a výpočtová fyzika polovodičových nanostruktúr, 4. vydanie

Kvantové jamky, drôty a bodky poskytuje všetky základné informácie, teoretické aj výpočtové, na rozvoj porozumenia elektronických, optických a transportných vlastností týchto polovodičových nanostruktúr. Kniha povedie čitateľa komplexným vysvetlením a matematickými odvodeniami až k bodu, keď dokáže navrhnúť polovodičové nanostruktúry s požadovanými elektronickými a optickými vlastnosťami na využitie v týchto technológiách.

Toto plne prepracované a aktualizované 4. vydanie obsahuje nové sekcie, ktoré obsahujú moderné techniky a rozsiahly nový materiál vrátane:

  • Vlastnosti neparabolických energetických pásiem
  • Maticové riešenia Poissonovej a Schr & Oumldingerovej rovnice
  • Kritická hrúbka namáhaných materiálov
  • Rozptyl nosiča podľa drsnosti rozhrania, poruchy zliatiny a nečistôt
  • Modelovanie transportu matice hustoty
  • Tepelné modelovanie

Táto užívateľsky príjemná príručka, ktorú napísali známi autori v oblasti polovodičových nanostruktúr a kvantovej optoelektroniky, je prezentovaná v prehľadnom štýle s ľahkými krokmi, názornými príkladmi a otázkami a výpočtovými problémami v každej kapitole, aby čitateľovi pomohla vybudovať pevné základy porozumenia na úroveň, kde môžu iniciovať svoje vlastné teoretické vyšetrovania. Kniha je vhodná pre postgraduálnych študentov fyziky polovodičov a kondenzovaných látok a je nevyhnutná pre všetkých, ktorí skúmajú v akademických a priemyselných laboratóriách na celom svete.


2 odpovede 2

Dovoľte mi doplniť niekoľko detailov vynikajúcej Noemovej odpovede. Prázdna teória $ T $ v jazyku $ mathcal= <= > $ je práve to - teória, ktorá neobsahuje žiadny $ mathcal$ vety. Akákoľvek sada je modelom $ T $. Pýtate sa, či $ T $ znamená všetko, čo to tak nie je. Vety odvoditeľné od $ T $ sú v skutočnosti presne $ mathcal$ -sence, ktoré držia v každý nastaviť. Hovorí sa im tiež tautológie predikátového počtu. Napríklad nasledujúca veta je $ T $: $ forall v forall w (v = w vee v neq w), $, pretože platí v každej sade (tj platí v každom modeli $ T $). Na druhej strane zvážte $ mathcal$ -sentence $ phi: equiv existuje v existuje w (v neq w) $. $ phi $ je nie veta $ T $, pretože existujú modely $ T $, v ktorých neplatí. Zvážte napríklad model $ < star > $ pozostávajúci z jedného prvku. Upozorňujeme, že $ neg phi $ tiež nie je vetou $ T $, pretože $ phi $ platí v modeli $ < star, bullet > $ pozostávajúcom z prvkov $ 2 $. Inými slovami, teda $ T cup < phi > $ aj $ T cup < neg phi > $ sú konzistentné. Dúfajme, že to trochu objasní otázku.

Teraz si pripomeňme, že $ S_0 (T) $ je množina všetkých úplných (a konzistentných) $ mathcal$ - teórie, ktoré obsahujú $ T $. Odkedy každý $ mathcal$ -theory obsahuje $ T $ (pretože prázdna množina je podmnožinou ľubovoľnej množiny), znamená to, že $ S_0 (T) $ je iba množina všetkých úplných $ mathcal$ -teorie. Topologicky je základ súprav clopen pre $ S_0 (T) $ parametrizovaný množinou všetkých $ mathcal$ -vety: pre akýkoľvek $ mathcal$ - veta $ phi $, definujeme $ [ phi] subseteq S_0 (T) $ ako množinu všetkých prvkov $ S_0 (T) $, ktoré obsahujú $ phi $. Ak teda $ phi equiv forall v forall w (v = w wedge v neq w) $, potom $ [ phi] = S_0 (T) $, pretože $ phi $ platí v akomkoľvek modeli $ T $. Na druhej strane $ [ neg phi] = emptyset $. (Prečo?)

Pre menej prchký príklad zvážte vetu $ phi equiv existuje v existuje w (v neq w) $. Potom $ [ phi] $ aj $ [ neg phi] $ nie sú prázdne. Ak je $ M $ modelom $ phi $ (povedzme $ M = < star, bullet > $), potom sada všetkých $ mathcal$ -sence, ktoré sú držané v $ M $, označené $ operatorname_ mathcal M $ je úplný a konzistentný $ mathcal$ - teória obsahujúca $ phi $. Takže $ operatorname_ mathcalM v [ phi] $. Rovnako, ak je $ N $ modelom $ neg phi $ (povedzme $ N = < star > $), potom $ operatorname_ mathcal N v [ neg phi] $.

Toto je teda topológia, s ktorou pracujeme. Pripomeňme, že bod $ x $ v ľubovoľnom topologickom priestore $ X $ je & quotisolated & quot, ak $ $ je otvorená podmnožina $ X $. Najmä úplný $ mathcal$ -theory $ S $ je izolované v $ S_0 (T) $, ak $ $ je otvorené. Ako cvičenie ukážte, že toto platí, len ak existuje $ mathcal$ - veta $ phi $ taká, že $ [ phi] = $. Ďalej môžete ukázať, že pre také $ phi $ máme $ T models phi to psi $ za každý $ psi v S $? Potom hovoríme, že $ S $ je izolovaný od $ phi $. Ako posledná pomôcka na doplnenie Noemovej odpovede zvážte vetu $ phi_n equiv existuje v_1 bodky existuje v_n bigwedge_v_i neq v_j wedge all w bigvee_^ n w = v_i. $ Až do izomorfizmu, ako vyzerá model $ phi_n $? (Môžu existovať dva neizomorfné modely $ phi_n $?) Čo konkrétne môžete uzavrieť o otvorenej množine $ [ phi_n] subseteq S_0 (T) $? (Pamätajte, že dva izomorfné $ mathcal$ -štruktúry $ M cong N $ sú elementárne ekvivalentné: $ operatorname_ mathcalM = operatorname_ mathcalN $.) Svoje komentáre ponechám v tomto, dúfajme, že teraz budete môcť podrobnosti vypracovať sami.

Upraviť: Dobre, tu je úplné riešenie otázky. V každej fáze sa pokúste čítať po malých častiach a zvyšok si pripravte pre seba! Za každý $ n in mathbb$, nech $ phi_n $ je veta uvedená vyššie, ktorá hovorí, že existujú presne (a nie viac ako) $ n $ prvkov. Teraz, pretože $ mathcal$ sa skladá iba z rovnosti, akýkoľvek funkcia je $ mathcal$ -embedding a funkcia medzi $ mathcal$ -structures je izomorfizmus, len ak je to bijekcia. Konkrétne predpokladajme, že máme modely $ M models phi_n $ a $ N models phi_n $ pre niektoré $ n in mathbb$. Potom $ | M | = | N | = n $ (prečo?) A tak môžeme nájsť bijekciu - teda $ mathcal$ -izomorfizmus - $ M až N $. Najmä keďže izomorfné štruktúry sú elementárne ekvivalentné, znamená to $ operatorname_ mathcalM = operatorname_ mathcalN $, a teda (keďže $ M $ a $ N $ boli ľubovoľné) to ukazuje, že akékoľvek dva modely vety $ phi_n $ majú rovnaké $ mathcal$ -teoria. Keď túto teóriu označíme ako $ T_n $, potom máme $ [ phi_n] = $, a teda najmä $ T_n $ je izolovaný.

Teraz existujú $ mathcal$ -štruktúry, pre ktoré $ phi_n $ neplatí akýkoľvek $ n in mathbb$ - zvážte ľubovoľnú nekonečnú množinu. Pri riešení týchto modelov najskôr opravte ľubovoľného nekonečného kardinála $ kappa geqslant aleph_0 $ a predpokladajme, že $ M $ a $ N $ sú dva modely s veľkosťou $ T $ veľkosti $ kappa $. (Tj. Dve sady veľkosti $ kappa $.) Potom existuje bijekcia $ M až N $, čo je $ mathcal$ -izomorfizmus podľa komentárov vyššie, a tak $ operatorname_ mathcalM = operatorname_ mathcalN $. Akékoľvek dva modely mohutnosti $ kappa $ majú teda rovnaký úplný $ mathcal$ -theory, pre akýkoľvek $ kappa geqslant aleph_0 $. V skutočnosti to znamená, že akékoľvek dve nekonečný modely majú rovnaké úplné $ mathcal$ - teória! Skutočne predpokladajme $ | M | = kappa $ a $ | N | = lambda $ pre $ kappa, lambda geqslant aleph_0 $. Bez straty všeobecnosti predpokladajme $ kappa geqslant lambda $. Pretože $ mathcal$ je konečné, veta Löwenheim-Skolem nám hovorí, že existuje elementárna podštruktúra $ M ' preccurlyeq M $ s $ | M' | = lambda $. Potom $ operatorname_ mathcalM = operatorname_ mathcalM '$ a podľa vyššie uvedeného argumentu od $ | M' | = lambda = | N | $ máme aj $ operatorname_ mathcalM '= operatorname_ mathcalN $, takže $ operatorname_ mathcalM = operatorname_ mathcalN $ podľa želania. Teda akékoľvek dva nekonečné modely $ T $ majú rovnaký úplný $ mathcal$ - teória nazýva túto teóriu $ T_ infty $.

Teraz najskôr tvrdíme, že $ S_0 (T) = _<>> pohár $. Nech je $ M $ skutočne akýmkoľvek modelom $ T $ (tj ľubovoľnou sadou). Ak je $ M $ konečný, potom $ operatorname_ mathcalM = T_ <| M |> $, a ak je $ M $ nekonečné, potom $ operatorname_ mathcalM = T_ infty $, o argumenty vyššie. Najmä každý úplný $ mathcal$ -theory sa objavuje v $ _<>> pohár $, podľa želania. Vyšším argumentom sme ukázali, že každý $ T_n $ je izolovaný vzorcom $ phi_n $, takže zostáva iba ukázať, že postupnosť $ (T_n) _<>> $ konverguje na $ T_ infty $. To predstavuje nasledujúci výpis: pre akýkoľvek $ mathcal$ -sentencia $ phi $ s $ T_ infty v [ phi] $, existuje nejaké $ k in mathbb$ také, že $ T_n in [ phi] $ za akýkoľvek $ n geqslant k $.

Ak to chcete vidieť, predpokladajme, že $ phi $ je $ mathcal$ -veta taká, že $ T_n notin [ phi] $ pre ľubovoľne vysoké hodnoty $ n $. To znamená, že za každých $ k in mathbb$, môžeme nájsť $ n geqslant k $ také, že $ phi $ nedrží v žiadnom $ mathcal$ -štruktúra veľkosti $ k $. Podľa vety o kompaktnosti to znamená, že je konzistentná nasledujúca skupina viet: $ Sigma = < existuje v_1 bodky existuje v_k bigwedge_v_i neq v_j > _<>> cup < neg phi >. $ V skutočnosti pre každú konečnú podmnožinu $ Delta podmnožinu Sigma $ bude najväčšia hodnota $ k $ taká, že veta $ existuje v_1 bodky existuje v_k bigwedge_v_i neq v_j $ sa objaví v $ Delta $. Potom budeme mať $ M models Delta $ pre ľubovoľnú množinu $ M $ tak, aby $ k leqslant | M | in mathbb$ a $ T_ <| M |> notin [ phi] $, čo znamená, že $ Delta $ je konzistentný. Vďaka kompaktnosti je teda $ Sigma $ konzistentný, a preto môžeme nájsť model $ M models Sigma $. Potom je $ M $ nekonečný (prečo?), Takže $ operatorname_ mathcalM = T_ infty $ (prečo?), Ale $ M models neg phi $, odkiaľ $ T_ infty notin [ phi] $. To dokazuje želaný výsledok, a tak sme hotoví.


Vidieť kvadratiku v novom svetle: vytváranie figurálnych rastových vzorov pre učiteľov sekundárnej matematiky

Je pravdepodobné, že učitelia, ktorých matematické významy podporujú porozumenie v rôznych kontextoch, ich produktívnym spôsobom sprostredkujú koherentné vzdelávanie študentov. Táto prieskumná štúdia sa snažila získať 67 významov pre predškolských učiteľov matematiky (PST) pre kvadratiku s rastúcim vytváraním vzorov a viacerými úlohami prekladu. Je zdieľaný rámec pre kategorizáciu ich vzorov z hľadiska štrukturálnej korešpondencie s formami kvadratickej rovnice. Preklady a vysvetlenia PST sa analyzovali pomocou existujúceho rámca pre reprezentatívnu plynulosť. Našli sa dôkazy o tom, že niektoré PST uplatňujú predchádzajúce produktívne významy na neznámy kontext a iné objavujú nové významy. Zistilo sa, že niektoré PST neboli schopné úspešne čerpať zo svojich predchádzajúcich znalostí o kvadratických funkciách a sú preskúmané možné dôvody. Zistilo sa, že úspešné vytvorenie figurálneho vzoru bolo spojené s vyššou plynulosťou reprezentácie. Sedem PST bolo tiež požiadaných o rozhovor, aby preskúmali ich kognitívne a afektívne skúsenosti s „novým“ typom kvadratickej úlohy, niekoľko opísaných momentov „aha“ a použitých emocionálnych jazykov ako „hrôza“ a „potešenie“. Diskutuje sa o dôsledkoch učenia sa kvadratických funkcií, úloh kreatívnej vizualizácie a budúceho výskumu.

Toto je ukážka obsahu predplatného, ​​prístup cez vašu inštitúciu.


Horná a dolná odchýlka rýchlosti

Táto časť je venovaná dôkazom o lemme 3.2 a dodatku 3.3. Lemmu 3.2 dokážeme iba pre (v _ + ), ale presne ten istý dôkaz so symetrickými argumentmi platí pre (v _- ).

Dôkaz o následkoch

Začneme tým, že ukážeme, ako z Lemmy 3.2 vyplýva dodatok 3.3.

Dôkaz o dodatku 3.3

Najprv si všimnite, že podľa definície (v _ + ( rho) ) a (v _- ( rho) ) máme to pre každú ( epsilon & gt0 ),

Upozorňujeme tiež, že pre ľubovoľné (v_1, v_2 in mathbb ) také, že (v_1 & ltv_2 ) a akékoľvek (H & gt0 ),

Začneme tým, že buď ​​(v _ + ( rho) ge 0 ) alebo (v _- ( rho) le 0 ). Skutočne predpokladajme, že (v _ + ( rho) & lt0 ) a (v _- ( rho) & gt0 ) a opravte ľubovoľný ( epsilon in (0, v _- ( rho) / 4) ) . Lemma 3.2 naznačuje, že pre (H v mathbb ) Dostatočne veľké,

Pretože ( epsilon & ltv _- ( rho) - epsilon ), získame z (5.1) a (5.3), že (p_( epsilon, rho) + tilda

_(v _- ( rho) - epsilon, rho) & lt 1 ), akonáhle i je dostatočne veľká. To je v rozpore (5.2).

Teraz zvážime prípad (v _ + ( rho) ge 0 ). Predpokladajme, že v rozpore (v _- ( rho) & gtv _ + ( rho) ). Opravte ( epsilon in (0, (v _- ( rho) -v _ + ( rho)) / 4) ) tak, aby (v _ + ( rho) + epsilon & ltv _- ( rho) - epsilon ). Podľa Lemma 3.2, pre ľubovoľné (H v mathbb ) dosť veľké, (p_(v _ + ( rho) + epsilon, rho) & lt1 / 2 ). Teda hneď ako i je dostatočne veľký, získame z (5.2), že (p_(v _ + ( rho) + epsilon, rho) + tilda

_(v _- ( rho) - epsilon, rho) & lt 1 ), čo je v rozpore s (5.2) ešte raz. Teda (v _ + ( rho) ge 0 ) znamená (v _- ( rho) le v _ + ( rho) ).

Symetrickým argumentom (v _- ( rho) le 0 ) znamená (v _- ( rho) le v _ + ( rho) ). Týmto sa dokončuje dôkaz, že (v _- ( rho) le v _ + ( rho) ). ( ámestie )

Teraz dokazujeme, že vety 3.4 a 3.5 znamenajú vetu 2.2, ktorá uvádza, že náhodná chôdza v procese vylúčenia s hustotou 1/2 má nulovú rýchlosť, keď (p_ circ = 1-p_ bullet ).

Dôkaz vety 2.2

Všimnite si, že zákon procesu vylúčenia s ( rho = 1/2 ) je nemenný pri preklápaní farieb ( bullet leftrightarrow circ ). Teda pre ľubovoľné (p, q v [0,1] ) máme ( mathbb

^<1/2>_ = mathbb

^<1/2>_) z čoho vyplýva

Ďalej v konkrétnom prípade (q = 1-p ) máme pre ľubovoľné ( rho ge 0 ) akékoľvek (y in mathbb ) a ľubovoľná množina Borelov (A in mathbb ) ,

$ začať mathbb

^ < rho> _ big [X ^ y_H - pi _1 (y) v A big] = mathbb

^ < rho> _ big [- big (X ^ y_H - pi _1 (y) big) v A big]. koniec$

Zväzok 3

3.02.4.11 Bežné zvyšky verzus predpokladané zvyšky

Tento bodový graf obsahuje predpokladané zvyšky ei,−i na vodorovnej osi a bežné zvyšky ei na zvislej osi 7 ( Obrázok 23. Obrázok č ). Očakáva sa, že zvyšky a predpokladané zvyšky by mali mať približne rovnakú veľkosť. Očakáva sa preto, že hodnoty náhodne klesnú v strede pozdĺž diagonálnej čiary grafu. A r- vonkajšia strana bude zle vybavená. Preto bude mať obidve veľké ei a veľké ei,−i (bod A). Bod zlej finančnej páky bude namontovaný oveľa lepšie, keď je zahrnutý v modeli, ako keď je vylúčený, a preto je ei,−i bude oveľa väčší ako jeho ei (bod B).

Obrázok 23. Obrázok č. Obyčajné zvyšky ei oproti predpokladaným zvyškom ei,−i. Bod A je a r- naviac. Bod B je zlým pákovým efektom.


Referencie

Kola, I. & amp Landis, J. Môže farmaceutický priemysel znížiť mieru opotrebovania? Nat. Rev. Drug Discov. 3, 711–716 (2004).

Torchilin, V.P. Posledné pokroky v oblasti lipozómov ako farmaceutických nosičov. Nat. Rev. Drug Discov. 4, 145–160 (2005).

Matsumura, Y. & amp Maeda, H. Nová koncepcia makromolekulárnych terapeutík v chemoterapii rakoviny: mechanizmus tumoritropickej akumulácie proteínov a protinádorové činidlo sa usmieva. Cancer Res. 46, 6387–6392 (1986). Kľúčová práca o účinku EPR na rakovinu, ktorá v podstate položila základ pre použitie nanoterapeutík, vrátane lipozómov a konjugátov polymér-liečivo, ako liečebných postupov.

Maeda, H., Nakamura, H. & amp Fang, J. Efekt EPR na dodávanie makromolekulárneho liečiva do solídnych nádorov: Zlepšenie absorpcie nádorom, zníženie systémovej toxicity a odlišné zobrazovanie nádorov in vivo. Adv. Drug Deliv. Rev. 65, 71–79 (2013).

Azzopardi, E.A., Ferguson, E.L. & amp Thomas, D.W. Účinok zvýšenej retencie permeability: nová paradigma zamerania liekov na infekcie. J. Antimicrob. Chemother. 68, 257–274 (2013).

Marti, C.N. a kol. Endoteliálna dysfunkcia, arteriálna stuhnutosť a zlyhanie srdca. J. Am. Zb. Cardiol. 60, 1455–1469 (2012).

Zhang, L. a kol. Nanočastice v medicíne: terapeutické aplikácie a vývoj. Clin. Pharmacol. Ther. 83, 761–769 (2008).

Safra, T. a kol. Pegylovaný lipozomálny doxorubicín (doxil): znížená klinická kardiotoxicita u pacientov dosahujúcich alebo prekračujúcich kumulatívne dávky 500 mg / m2. Ann. Oncol. 11, 1029–1033 (2000).

Barenholz, Y. Doxil® - prvý nano-liek schválený FDA: poučenie. J. Control. Uvoľnenie 160, 117–134 (2012).

Hawkins, M. J., Soon-Shiong, P. & amp. Desai, N. Proteínové nanočastice ako nosiče liečiv v klinickej medicíne. Adv. Drug Deliv. Rev. 60, 876–885 (2008).

Gradishar, W. J. a kol. Štúdia III. Fázy s paklitaxelom viazaným na albumín viazaným na albumín v porovnaní s paklitaxelom na báze polyetylovaného ricínového oleja u žien s rakovinou prsníka. J. Clin. Oncol. 23, 7794–7803 (2005).

O'Brien, M. E. a kol. Znížená kardiotoxicita a porovnateľná účinnosť v štúdii fázy III s pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom HCl (CAELYX / Doxil) v porovnaní s konvenčným doxorubicínom pri liečbe prvej línie metastázujúceho karcinómu prsníka. Ann. Oncol. 15, 440–449 (2004).

Ferrari, M. Hranice v nanomedicíne proti rakovine: smerovanie hromadného transportu cez biologické bariéry. Trends Biotechnol. 28, 181–188 (2010).

Bertrand, N., Wu, J., Xu, X., Kamaly, N. & amp; Farokhzad, O.C. Rakovinová nanotechnológia: vplyv pasívneho a aktívneho zamerania v ére modernej biológie rakoviny. Adv. Drug Deliv. Rev. 66, 2–25 (2014).

Mura, S., Nicolas, J. & amp. Couvreur, P. Nanonosiče reagujúce na stimuly na dodávanie liekov. Nat. Mater. 12, 991–1003 (2013).

Park, K. Tvárou v tvár pravde o nanotechnológiách pri dodávaní liekov. ACS Nano 7, 7442–7447 (2013).

Venditto, V.J. & amp Szoka, F.C. Nanomedicíny proti rakovine: toľko papierov a tak málo liekov !. Adv. Drug Deliv. Rev. 65, 80–88 (2013).

Patel, H.M. & amp Moghimi, S.M. Rozpoznanie lipozómov sprostredkovaných sérom fagocytárnymi bunkami retikuloendoteliálneho systému - Koncept tkanivovej špecificity. Adv. Drug Deliv. Rev. 32, 45–60 (1998).

Tenzer, S. a kol. Rýchla tvorba koróny plazmatických bielkovín kriticky ovplyvňuje patofyziológiu nanočastíc. Nat. Nanotechnol. 8, 772–781 (2013).

Nel, A. E. a kol. Pochopenie biofyzikochemických interakcií na nano-bio rozhraní. Nat. Mater. 8, 543–557 (2009). Jeden z najkomplexnejších prehľadov na tému proteínové koróny nanočastíc a dôsledky pre osud nanočastíc.

Sahay, G., Alakhova, D.Y. & amp. Kabanov, A.V. Endocytóza nanomedicín. J. Control. Uvoľnenie 145, 182–195 (2010).

Salvati, A. a kol. Nanočastice funkcionalizované transferínom strácajú svoju schopnosť zamerať sa, keď sa na povrchu adsorbuje koróna biomolekuly. Nat. Nanotechnol. 8, 137–143 (2013). Vynikajúca štúdia zdôrazňujúca dynamickú povahu nanočastíc po tvorbe proteínových korónov a jej nepriaznivé účinky na stratégie aktívneho zacielenia.

Docter, D. a kol. Kvantitatívne profilovanie proteínových korón, ktoré sa tvoria okolo nanočastíc. Nat. Protoc. 9, 2030–2044 (2014).

Röcker, C., Potzl, M., Zhang, F., Parak, W. J. a amp Nienhaus, G.U. Kvantitatívna fluorescenčná štúdia tvorby proteínovej monovrstvy na koloidných nanočasticiach. Nat. Nanotechnol. 4, 577–580 (2009).

Harris, J. M. a amp Chess, R. B. Účinok pegylácie na liečivá. Nat. Rev. Drug Discov. 2, 214–221 (2003).

Hamilton, A. a kol. EORTC 10968: klinická a farmakokinetická štúdia fázy I polyetylénglykol lipozomálneho doxorubicínu (Caelyx, Doxil) v 6-týždňovom intervale u pacientok s metastatickým karcinómom prsníka. Európska organizácia pre výskum a liečbu rakoviny. Ann. Oncol. 13, 910–918 (2002).

Guo, S.T. & amp Huang, L. Nanočastice unikajúce z RES a endozómu: výzvy pre dodávku siRNA pri liečbe rakoviny. J. Nanomater. 2011, 742895 (2011).

Li, S.D. & amp Huang, L. Nanočastice obchádzajúce retikuloendoteliálny systém: úloha podporovanej dvojvrstvy. Biochim. Biophys. Acta 1788, 2259–2266 (2009).

Rodriguez, P.L. a kol. Minimálne „vlastné“ peptidy, ktoré inhibujú fagocytový klírens a zvyšujú prísun nanočastíc. Veda 339, 971–975 (2013). Vynikajúca štúdia zahŕňajúca „maskovanie“ alebo „biomimikriu“ nanočastíc zameraných na únik MPS, ktorá zdôrazňuje následnú zvýšenú akumuláciu a účinnosť nádoru.

Parodi, A. a kol. Syntetické nanočastice funkcionalizované biomimetickými leukocytovými membránami majú funkcie podobné bunkám. Nat. Nanotechnol. 8, 61–68 (2013).

Hu, C.M. a kol. Polymérne nanočastice maskované membránou erytrocytov ako platforma na biomimetické dodávanie. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108, 10980–10985 (2011).

Kreuter, J. a kol. Apolipoproteínom sprostredkovaný transport liečiv viazaných na nanočastice cez hematoencefalickú bariéru. J. Drug Target. 10, 317–325 (2002).

Sica, A. & amp Bronte, V. Zmenená diferenciácia makrofágov a imunitná dysfunkcia vo vývoji nádoru. J. Clin. Invest. 117, 1155–1166 (2007).

Woollard, K.J. & amp Geissmann, F. Monocyty v ateroskleróze: podmnožiny a funkcie. Nat. Reverend Cardiol. 7, 77–86 (2010).

Prapainop, K., Witter, D.P. & amp Wentworth, P. Jr. Chemický prístup pre bunkové špecifické zameranie nanomateriálov: nesprávne molekuly iniciované nesprávne poskladanie proteínov koróny nanočastíc. J. Am. Chem. Soc. 134, 4100–4103 (2012).

Decuzzi, P., Pasqualini, R., Arap, W. & amp. Ferrari, M. Intravaskulárne dodávanie časticových systémov: skutočne záleží na geometrii? Pharm. Res. 26, 235–243 (2009).

Arvizo, R. R. a kol. Modulovaná farmakokinetika, absorpcia nádorov a biodistribúcia pomocou vytvorených nanočastíc. MÁ JEDEN 6, e24374 (2011).

Yao, C. a kol. Vysoko biokompatibilné zwitteriontové fosfolipidy potiahnuté nanočastice pre konverziu pre efektívne bioobrazovanie. Anal. Chem. 86, 9749–9757 (2014).

Decuzzi, P., Lee, S., Bhushan, B. & amp, Ferrari, M. Teoretický model pre okrajové rozdelenie častíc v krvných cievach. Ann. Biomed. Angl. 33, 179–190 (2005).

Tan, J., Shah, S., Thomas, A., Ou-Yang, H.D. & amp Liu, Y. Vplyv veľkosti, tvaru a geometrie ciev na distribúciu nanočastíc. Mikrofluid. Nanofluidiká 14, 77–87 (2013).

Shah, S., Liu, Y., Hu, W. & amp Gao, J. Modelovanie dynamiky závislej na tvare častíc v nanomedicíne. J. Nanosci. Nanotechnol. 11, 919–928 (2011).

Alexiou, C. a kol. Lokoregionálna liečba rakoviny magnetickým zameraním liekov. Cancer Res. 60, 6641–6648 (2000).

Gentile, F. a kol. Vplyv tvaru na dynamiku marginalizácie neutrálne plávajúcich častíc v dvojrozmerných strihových tokoch. J. Biomech. 41, 2312–2318 (2008).

Tasciotti, E. a kol. Mezoporézne častice kremíka ako viacstupňový dodávací systém pre zobrazovacie a terapeutické aplikácie. Nat. Nanotechnol. 3, 151–157 (2008).

Chiappini, C. a kol. Porézne kremíkové mikročastice na mieru: výroba a vlastnosti. ChemPhysChem 11, 1029–1035 (2010).

van de Ven, A. L. a kol. Rýchla tumoritropická akumulácia systémovo injikovaných platidových častíc a ich biodistribúcia. J. Control. Uvoľnenie 158, 148–155 (2012).

Tanaka, T. a kol. Trvalé malé rušivé dodávanie RNA mezoporéznymi časticami kremíka. Cancer Res. 70, 3687–3696 (2010).

Chen, X. a kol. XBP1 podporuje triple-negatívny karcinóm prsníka riadením dráhy HIF1alfa. Príroda 508, 103–107 (2014).

Dave, B. a kol. Zacielenie na RPL39 a MLF2 znižuje iniciáciu nádoru a metastázy v rakovine prsníka inhibíciou signalizácie syntázy oxidu dusnatého. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 111, 8838–8843 (2014).

von Maltzahn, G. a kol. Nanočastice, ktoré komunikujú in vivo na zosilnenie zacielenia na nádor Nat. Mater. 10, 545–552 (2011). Invenčný prístup k zacieleniu na nanočastice zahŕňajúci „biologickú komunikáciu“ medzi rôznymi injektovateľnými konštruktmi na zvýšenie absorpcie do nádorov.

Murphy, E.A. a kol. Dodávanie liečiva sprostredkovaného nanočasticami do vaskulatúry nádoru potláča metastázy. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105, 9343–9348 (2008).

Thurston, G. a kol. Katiónové lipozómy sa zameriavajú na angiogénne endotelové bunky v nádoroch a chronický zápal u myší. J. Clin. Invest. 101, 1401–1413 (1998). Zaujímavá štúdia demonštrujúca potenciál využitia povrchového náboja nanočastíc, v tomto prípade katiónových lipozómov, ako prostriedku na zameranie terapeutík na vaskulatúru angiogénnych nádorov pomocou zvýšeného príjmu endotelových buniek.

Yokoi, K. a kol. Sériové biomarkery na prispôsobenie terapie založenej na nanoterapeutikách v rôznych mikroprostrediach nádorov a orgánov. Cancer Lett. 345, 48–55 (2014).

Yokoi, K. a kol. Kolagén kapilárnej steny ako biofyzikálny marker nanoterapeutickej permeability do mikroprostredia nádoru. Cancer Res. 74, 4239–4246 (2014).

Heldin, C.H., Rubin, K., Pietras, K. & amp Ostman, A. Vysoký tlak intersticiálnej tekutiny - prekážka v liečbe rakoviny. Nat. Reverend Rak 4, 806–813 (2004).

Chauhan, V.P. a kol. Normalizácia nádorových krvných ciev zlepšuje dodávku nanomedicín v závislosti od veľkosti. Nat. Nanotechnol. 7, 383–388 (2012).

Jain, R.K. Normalizácia mikroprostredia nádoru na liečbu rakoviny: od biomarkerov po lavice k posteli. J. Clin. Oncol. 31, 2205–2218 (2013).

Jain, R.K. & amp Stylianopoulos, T. Dodávanie nanomedicíny do solídnych nádorov. Nat. Rev. Clin. Oncol. 7, 653–664 (2010).

Monsky, W.L. a kol. Zvýšenie transvaskulárneho transportu makromolekúl a nanočastíc v nádoroch pomocou vaskulárneho endoteliálneho rastového faktora. Cancer Res. 59, 4129–4135 (1999).

Diop-Frimpong, B., Chauhan, V.P., Krane, S., Boucher, Y. & amp Jain, R.K. Losartan inhibuje syntézu kolagénu I a zlepšuje distribúciu a účinnosť nanoterapeutík v nádoroch. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108, 2909–2914 (2011).

Miller, C.R., Bondurant, B., McLean, S.D., McGovern, K.A. & amp; O'Brien, D.F. Interakcie lipozóm-bunka in vitro: účinok povrchového náboja lipozómu na väzbu a endocytózu bežných a stéricky stabilizovaných lipozómov. Biochémia 37, 12875–12883 (1998).

Gratton, S.E. a kol. Vplyv dizajnu častíc na dráhy internalizácie buniek. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105, 11613–11618 (2008).

Osaka, T., Nakanishi, T., Shanmugam, S., Takahama, S. & amp Zhang, H. Účinok povrchového náboja magnetitových nanočastíc na ich internalizáciu do rakoviny prsníka a endoteliálnych buniek pupočníkovej žily. J.M. Koloidy surfujú. B Biorozhrania 71, 325–330 (2009).

Serda, R.E. a kol. Asociácia mikročastíc kremíka s endotelovými bunkami pri dodávaní liečiva do vaskulatúry. Biomateriály 30, 2440–2448 (2009).

Lee, Y. a kol. Proteínový nanonosič z polyméru na konverziu náboja v reakcii na endozomálne pH. J. Am. Chem. Soc. 129, 5362–5363 (2007).

Yuan, Y.Y. a kol. Prepínateľné nanočastice povrchového náboja na báze zwitteriónového polyméru pre lepšie dodávanie liečiva do nádoru. Adv. Mater. 24, 5476–5480 (2012). Vysoko inovatívny prístup k miestne špecifickej, externe stimulovanej premene povrchového náboja nanočastíc, ktorá umožňuje predĺženú cirkuláciu a zvýšenú internalizáciu nádorových buniek: dokonalý príklad úvah o dizajne, ktoré zohľadňujú rôzne prekážky dodávania liekov v nanočasticiach.

Le Roy, C. & Wrana, J.L. Clathrin- and non-clathrin-mediated endocytic regulation of cell signalling. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 6, 112–126 (2005).

Gould, G.W. & Lippincott-Schwartz, J. New roles for endosomes: from vesicular carriers to multi-purpose platforms. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 10, 287–292 (2009).

Luo, D. & Saltzman, W.M. Synthetic DNA delivery systems. Nat. Biotechnol. 18, 33–37 (2000).

Bareford, L.M. & Swaan, P.W. Endocytic mechanisms for targeted drug delivery. Adv. Drug Deliv. Rev. 59, 748–758 (2007).

Martens, T.F., Remaut, K., Demeester, J., De Smedt, S.C. & Braeckmans, K. Intracellular delivery of nanomaterials: how to catch endosomal escape in the act. Nano Today 9, 344–364 (2014).

Wasungu, L. & Hoekstra, D. Cationic lipids, lipoplexes and intracellular delivery of genes. J. Control. Release 116, 255–264 (2006).

Chou, L.Y., Ming, K. & Chan, W.C. Strategies for the intracellular delivery of nanoparticles. Chem. Soc. Rev. 40, 233–245 (2011).

Dauty, E., Remy, J.S., Zuber, G. & Behr, J.P. Intracellular delivery of nanometric DNA particles via the folate receptor. Bioconjug. Chem. 13, 831–839 (2002).

Gradishar, W.J. Albumin-bound paclitaxel: a next-generation taxane. Expert Opin. Pharmacother. 7, 1041–1053 (2006).

Ibrahim, N.K. et al. Multicenter phase II trial of ABI-007, an albumin-bound paclitaxel, in women with metastatic breast cancer. J. Clin. Oncol. 23, 6019–6026 (2005). Clinical trial of nanoparticle albumin-bound paclitaxel in metastatic breast cancer patients, highlighting not only the therapeutic potential of paclitaxel, but its benefits with regards to reduced side effects compared to the conventional formulation containing Cremophor EL.

Szakács, G., Paterson, J.K., Ludwig, J.A., Booth-Genthe, C. & Gottesman, M.M. Targeting multidrug resistance in cancer. Nat. Rev. Drug Discov. 5, 219–234 (2006).

Rees, D.C., Johnson, E. & Lewinson, O. ABC transporters: the power to change. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 10, 218–227 (2009).

Aller, S.G. et al. Structure of P-glycoprotein reveals a molecular basis for poly-specific drug binding. Veda 323, 1718–1722 (2009).

Gottesman, M.M., Fojo, T. & Bates, S.E. Multidrug resistance in cancer: role of ATP-dependent transporters. Nat. Rev. Cancer 2, 48–58 (2002).

Fletcher, J.I., Haber, M., Henderson, M.J. & Norris, M.D. ABC transporters in cancer: more than just drug efflux pumps. Nat. Rev. Cancer 10, 147–156 (2010).

Dean, M., Fojo, T. & Bates, S. Tumour stem cells and drug resistance. Nat. Rev. Cancer 5, 275–284 (2005).

Wu, J. et al. Reversal of multidrug resistance by transferrin-conjugated liposomes co-encapsulating doxorubicin and verapamil. J. Pharm. Pharm. Sci. 10, 350–357 (2007).

Wong, H.L., Bendayan, R., Rauth, A.M. & Wu, X.Y. Simultaneous delivery of doxorubicin and GG918 (Elacridar) by new polymer-lipid hybrid nanoparticles (PLN) for enhanced treatment of multidrug-resistant breast cancer. J. Control. Release 116, 275–284 (2006).

Patel, N.R., Rathi, A., Mongayt, D. & Torchilin, V.P. Reversal of multidrug resistance by co-delivery of tariquidar (XR9576) and paclitaxel using long-circulating liposomes. Int. J. Pharm. 416, 296–299 (2011).

Xiong, X.B. & Lavasanifar, A. Traceable multifunctional micellar nanocarriers for cancer-targeted co-delivery of MDR-1 siRNA and doxorubicin. ACS Nano 5, 5202–5213 (2011).

Batrakova, E.V. & Kabanov, A.V. Pluronic block copolymers: evolution of drug delivery concept from inert nanocarriers to biological response modifiers. J. Control. Release 130, 98–106 (2008).

Sosnik, A. Reversal of multidrug resistance by the inhibition of ATP-binding cassette pumps employing “Generally Recognized As Safe” (GRAS) nanopharmaceuticals: A review. Adv. Drug Deliv. Rev. 65, 1828–1851 (2013).

Lee, Y., Park, S.Y., Mok, H. & Park, T.G. Synthesis, characterization, antitumor activity of pluronic mimicking copolymer micelles conjugated with doxorubicin via acid-cleavable linkage. Bioconjug. Chem. 19, 525–531 (2008).

Tian, Y., Bromberg, L., Lin, S.N., Hatton, T.A. & Tam, K.C. Complexation and release of doxorubicin from its complexes with pluronic P85-b-poly(acrylic acid) block copolymers. J. Control. Release 121, 137–145 (2007).

Longmire, M., Choyke, P.L. & Kobayashi, H. Clearance properties of nano-sized particles and molecules as imaging agents: considerations and caveats. Nanomedicine (Lond.) 3, 703–717 (2008).

Black, K.C. et al. Radioactive 198Au-doped nanostructures with different shapes for in vivo analyses of their biodistribution, tumor uptake, and intratumoral distribution. ACS Nano 8, 4385–4394 (2014).

Xiao, K. et al. The effect of surface charge on in vivo biodistribution of PEG-oligocholic acid based micellar nanoparticles. Biomaterials 32, 3435–3446 (2011).

Sheridan, C. Gene therapy finds its niche. Nat. Biotechnol. 29, 121–128 (2011).

Kay, M.A., Glorioso, J.C. & Naldini, L. Viral vectors for gene therapy: the art of turning infectious agents into vehicles of therapeutics. Nat. Med. 7, 33–40 (2001).

Levine, R.M., Pearce, T.R., Adil, M. & Kokkoli, E. Preparation and characterization of liposome-encapsulated plasmid DNA for gene delivery. Langmuir 29, 9208–9215 (2013).

Dobson, J. Gene therapy progress and prospects: magnetic nanoparticle-based gene delivery. Gene Ther. 13, 283–287 (2006).

Pissuwan, D., Niidome, T. & Cortie, M.B. The forthcoming applications of gold nanoparticles in drug and gene delivery systems. J. Control. Release 149, 65–71 (2011).

Lechardeur, D. et al. Metabolic instability of plasmid DNA in the cytosol: a potential barrier to gene transfer. Gene Ther. 6, 482–497 (1999).

Anderson, D.J. & Hetzer, M.W. Nuclear envelope formation by chromatin-mediated reorganization of the endoplasmic reticulum. Nat. Cell Biol. 9, 1160–1166 (2007).

Raices, M. & D'Angelo, M.A. Nuclear pore complex composition: a new regulator of tissue-specific and developmental functions. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 13, 687–699 (2012).

Hu, Y., Haynes, M.T., Wang, Y., Liu, F. & Huang, L. A highly efficient synthetic vector: nonhydrodynamic delivery of DNA to hepatocyte nuclei in vivo. ACS Nano 7, 5376–5384 (2013).

Choi, H.S. et al. Renal clearance of quantum dots. Nat. Biotechnol. 25, 1165–1170 (2007).

Braet, F. et al. Contribution of high-resolution correlative imaging techniques in the study of the liver sieve in three-dimensions. Microsc. Res. Tech. 70, 230–242 (2007).

Chen, L.T. & Weiss, L. The role of the sinus wall in the passage of erythrocytes through the spleen. Blood 41, 529–537 (1973).

Hobbs, S.K. et al. Regulation of transport pathways in tumor vessels: role of tumor type and microenvironment. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 4607–4612 (1998).

Cabral, H. et al. Accumulation of sub-100 nm polymeric micelles in poorly permeable tumours depends on size. Nat. Nanotechnol. 6, 815–823 (2011). Excellent study that highlights the effect of nanoparticle size on accumulation and penetration of nanoparticles in hypovascular tumors.

Maeda, H., Wu, J., Sawa, T., Matsumura, Y. & Hori, K. Tumor vascular permeability and the EPR effect in macromolecular therapeutics: a review. J. Control. Release 65, 271–284 (2000).

Geng, Y. et al. Shape effects of filaments versus spherical particles in flow and drug delivery. Nat. Nanotechnol. 2, 249–255 (2007).

Champion, J.A. & Mitragotri, S. Role of target geometry in phagocytosis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103, 4930–4934 (2006). Seminal work on the effect of particle geometry on macrophage uptake, demonstrating that the architectural design parameter of curvature drives phagocytosis.

Champion, J.A. & Mitragotri, S. Shape induced inhibition of phagocytosis of polymer particles. Pharm. Res. 26, 244–249 (2009).

Christian, D.A. et al. Flexible filaments for in vivo imaging and delivery: persistent circulation of filomicelles opens the dosage window for sustained tumor shrinkage. Mol. Pharm. 6, 1343–1352 (2009).

Park, J.H. et al. Systematic surface engineering of magnetic nanoworms for in vivo tumor targeting. Small 5, 694–700 (2009).

Alexis, F., Pridgen, E., Molnar, L.K. & Farokhzad, O.C. Factors affecting the clearance and biodistribution of polymeric nanoparticles. Mol. Pharm. 5, 505–515 (2008).

Yamamoto, Y., Nagasaki, Y., Kato, Y., Sugiyama, Y. & Kataoka, K. Long-circulating poly(ethylene glycol)-poly(d,l-lactide) block copolymer micelles with modulated surface charge. J. Control. Release 77, 27–38 (2001).

Moghimi, S.M., Hunter, A.C. & Murray, J.C. Long-circulating and target-specific nanoparticles: theory to practice. Pharmacol. Rev. 53, 283–318 (2001).

Zhang, L. et al. Softer zwitterionic nanogels for longer circulation and lower splenic accumulation. ACS Nano 6, 6681–6686 (2012).

Merkel, T.J. et al. The effect of particle size on the biodistribution of low-modulus hydrogel PRINT particles. J. Control. Release 162, 37–44 (2012).

Cui, J. et al. Super-soft hydrogel particles with tunable elasticity in a microfluidic blood capillary model. Adv. Mater. 26, 7295–7299 (2014).

Attia, A.B.E. et al. The effect of kinetic stability on biodistribution and anti-tumor efficacy of drug-loaded biodegradable polymeric micelles. Biomaterials 34, 3132–3140 (2013).

van Nostrum, C.F. Covalently cross-linked amphiphilic block copolymer micelles. Soft Matter 7, 3246–3259 (2011).


Efficient high-dimensional metamodeling strategy using recursive decomposition coupled with sequential sampling method

Metamodel has been widely used to solve computationally expensive engineering problems, and there have been many studies on how to efficiently and accurately generate metamodels with limited number of samples. However, applications of these methods could be limited in high-dimensional problems since it is still challenging due to curse of dimensionality to generate accurate metamodels in high-dimensional design space. In this paper, recursive decomposition coupled with a sequential sampling method is proposed to identify latent decomposability and efficiently generate high-dimensional metamodels. Whenever a new sample is inserted, variable decomposition is repeatedly performed using interaction estimation from a full-dimension Kriging metamodel. The sampling strategy of the proposed method consists of two units: decomposition unit and accuracy improvement unit. Using the proposed method, latent decomposability of a function can be identified using reasonable number of samples, and a high-dimensional metamodel can be generated very efficiently and accurately using the identified decomposability. Numerical examples using both decomposable and indecomposable problems show that the proposed method shows reasonable decomposition results, and thus improves metamodel accuracy using similar number of samples compared with conventional methods.

Toto je ukážka obsahu predplatného, ​​prístup cez vašu inštitúciu.


Forecasting: Principles and Practice (2nd ed)

Holt (1957) and Winters (1960) extended Holt’s method to capture seasonality. The Holt-Winters seasonal method comprises the forecast equation and three smoothing equations — one for the level (ell_t) , one for the trend (b_t) , and one for the seasonal component (s_t) , with corresponding smoothing parameters (alpha) , (eta^*) and (gamma) . We use (m) to denote the frequency of the seasonality, i.e., the number of seasons in a year. For example, for quarterly data (m=4) , and for monthly data (m=12) .

There are two variations to this method that differ in the nature of the seasonal component. The additive method is preferred when the seasonal variations are roughly constant through the series, while the multiplicative method is preferred when the seasonal variations are changing proportional to the level of the series. With the additive method, the seasonal component is expressed in absolute terms in the scale of the observed series, and in the level equation the series is seasonally adjusted by subtracting the seasonal component. Within each year, the seasonal component will add up to approximately zero. With the multiplicative method, the seasonal component is expressed in relative terms (percentages), and the series is seasonally adjusted by dividing through by the seasonal component. Within each year, the seasonal component will sum up to approximately (m) .

Holt-Winters’ additive method

The component form for the additive method is: [egin hat_ &= ell_ + hb_ + s_ ell_ &= alpha(y_ - s_) + (1 - alpha)(ell_ + b_) b_ &= eta^*(ell_ - ell_) + (1 - eta^*)b_ s_ &= gamma (y_-ell_-b_) + (1-gamma)s_, koniec] where (k) is the integer part of ((h-1)/m) , which ensures that the estimates of the seasonal indices used for forecasting come from the final year of the sample. The level equation shows a weighted average between the seasonally adjusted observation ((y_ - s_)) and the non-seasonal forecast ((ell_+b_)) for time (t) . The trend equation is identical to Holt’s linear method. The seasonal equation shows a weighted average between the current seasonal index, ((y_-ell_-b_)) , and the seasonal index of the same season last year (i.e., (m) time periods ago).

The equation for the seasonal component is often expressed as [ s_ = gamma^* (y_-ell_)+ (1-gamma^*)s_. ] If we substitute (ell_t) from the smoothing equation for the level of the component form above, we get [ s_ = gamma^*(1-alpha) (y_-ell_-b_)+ [1-gamma^*(1-alpha)]s_, ] which is identical to the smoothing equation for the seasonal component we specify here, with (gamma=gamma^*(1-alpha)) . The usual parameter restriction is (0legamma^*le1) , which translates to (0legammale 1-alpha) .

Holt-Winters’ multiplicative method

The component form for the multiplicative method is: [egin hat_ &= (ell_ + hb_)s_ ell_ &= alpha frac<>><>> + (1 - alpha)(ell_ + b_) b_ &= eta^*(ell_-ell_) + (1 - eta^*)b_ s_ &= gamma frac<>> <(ell_+ b_)> + (1 - gamma)s_ koniec]

Example: International tourist visitor nights in Australia

We apply Holt-Winters’ method with both additive and multiplicative seasonality to forecast quarterly visitor nights in Australia spent by international tourists. Figure 7.6 shows the data from 2005, and the forecasts for 2016–2017. The data show an obvious seasonal pattern, with peaks observed in the March quarter of each year, corresponding to the Australian summer.

Figure 7.6: Forecasting international visitor nights in Australia using the Holt-Winters method with both additive and multiplicative seasonality.

Table 7.3: Applying Holt-Winters’ method with additive seasonality for forecasting international visitor nights in Australia. Notice that the additive seasonal component sums to approximately zero. The smoothing parameters and initial estimates for the components have been estimated by minimising RMSE ( (alpha=0.306) , (eta^*=0.0003) , (gamma=0.426) and RMSE (=1.763) ).
(t ) (y_t) (ell_t) (b_t) (s_t) (hat_t)
2004 Q1 -3 9.70 2004 Q2 -2 -9.31 2004 Q3 -1 -1.69 2004 Q4 0 32.26 0.70 1.31 2005 Q1 1 42.21 32.82 0.70 9.50 42.66 2005 Q2 2 24.65 33.66 0.70 -9.13 24.21 2005 Q3 3 32.67 34.36 0.70 -1.69 32.67 2005 Q4 4 37.26 35.33 0.70 1.69 36.37 ⋮ ⋮ ⋮ ⋮ ⋮ ⋮ 2015 Q1 41 73.26 59.96 0.70 12.18 69.05 2015 Q2 42 47.70 60.69 0.70 -13.02 47.59 2015 Q3 43 61.10 61.96 0.70 -1.35 59.24 2015 Q4 44 66.06 63.22 0.70 2.35 64.22 (h) (hat_) 2016 Q1 1 76.10 2016 Q2 2 51.60 2016 Q3 3 63.97 2016 Q4 4 68.37 2017 Q1 5 78.90 2017 Q2 6 54.41 2017 Q3 7 66.77 2017 Q4 8 71.18 Table 7.4: Applying Holt-Winters’ method with multiplicative seasonality for forecasting international visitor nights in Australia. Notice that the multiplicative seasonal component sums to approximately (m=4) . The smoothing parameters and initial estimates for the components have been estimated by minimising RMSE ( (alpha=0.441) , (eta^*=0.030) , (gamma=0.002) and RMSE (=1.576) ).
(t ) (y_t) (ell_t) (b_t) (s_t) (hat_t)
2004 Q1 -3 1.24 2004 Q2 -2 0.77 2004 Q3 -1 0.96 2004 Q4 0 32.49 0.70 1.02 2005 Q1 1 42.21 33.51 0.71 1.24 41.29 2005 Q2 2 24.65 33.24 0.68 0.77 26.36 2005 Q3 3 32.67 33.94 0.68 0.96 32.62 2005 Q4 4 37.26 35.40 0.70 1.02 35.44 ⋮ ⋮ ⋮ ⋮ ⋮ ⋮ 2015 Q1 41 73.26 58.57 0.66 1.24 72.59 2015 Q2 42 47.70 60.42 0.69 0.77 45.62 2015 Q3 43 61.10 62.17 0.72 0.96 58.77 2015 Q4 44 66.06 63.62 0.75 1.02 64.38 (h) (hat_) 2016 Q1 1 80.09 2016 Q2 2 50.15 2016 Q3 3 63.34 2016 Q4 4 68.18 2017 Q1 5 83.80 2017 Q2 6 52.45 2017 Q3 7 66.21 2017 Q4 8 71.23

The applications of both methods (with additive and multiplicative seasonality) are presented in Tables 7.3 and 7.4 respectively. Because both methods have exactly the same number of parameters to estimate, we can compare the training RMSE from both models. In this case, the method with multiplicative seasonality fits the data best. This was to be expected, as the time plot shows that the seasonal variation in the data increases as the level of the series increases. This is also reflected in the two sets of forecasts the forecasts generated by the method with the multiplicative seasonality display larger and increasing seasonal variation as the level of the forecasts increases compared to the forecasts generated by the method with additive seasonality.

The estimated states for both models are plotted in Figure 7.7. The small value of (gamma) for the multiplicative model means that the seasonal component hardly changes over time. The small value of (eta^<*>) for the additive model means the slope component hardly changes over time (check the vertical scale). The increasing size of the seasonal component for the additive model suggests that the model is less appropriate than the multiplicative model.

Figure 7.7: Estimated components for the Holt-Winters method with additive and multiplicative seasonal components.

Holt-Winters’ damped method

Damping is possible with both additive and multiplicative Holt-Winters’ methods. A method that often provides accurate and robust forecasts for seasonal data is the Holt-Winters method with a damped trend and multiplicative seasonality: [egin hat_ &= left[ell_ + (phi+phi^2 + dots + phi^)b_ ight]s_. ell_ &= alpha(y_ / s_) + (1 - alpha)(ell_ + phi b_) b_ &= eta^*(ell_ - ell_) + (1 - eta^*)phi b_ s_ &= gamma frac<>> <(ell_+ phi b_)> + (1 - gamma)s_. koniec]

Example: Holt-Winters method with daily data

The Holt-Winters method can also be used for daily type of data, where the seasonal period is (m=7) , and the appropriate unit of time for (h) is in days. Here, we generate daily forecasts for the last five weeks for the hyndsight data, which contains the daily pageviews on the Hyndsight blog for one year starting April 30, 2014.

Figure 7.8: Forecasts of daily pageviews on the Hyndsight blog.

Clearly the model has identified the weekly seasonal pattern and the increasing trend at the end of the data, and the forecasts are a close match to the test data.